Согласно имеющимся данным, кокаин как психостимулятор применялся индейцами Южной Америки с III века до нашей эры. В империи инков жевание листьев коки было распространённым среди жрецов и знати явлением. Активно использовалось жевание листьев коки и государственными структурами империи инков. Так как инки не знали лошадей и других верховых животных, все срочные сообщения доставлялись гонцами, и для преодоления усталости и повышения выносливости гонцы брали с собой сушёные листья коки. Воинам перед марш-броском выдавались порции листьев коки, что ускоряло марш и позволяло преодолевать невероятно длинные расстояния.
В XVI веке, после завоевания империи инков, испанцы пытались запретить жевание листьев коки, но из-за массового недовольства местного населения и невозможности ограничения доступа к кустам коки от запрета пришлось отказаться. Сами испанцы с презрением относились ко всем проявлениям культуры коренных жителей и поэтому не проявляли интереса к данной привычке. Вторым Лимским Собором в 1567 году, жевание коки было признано языческим обрядом и запрещено. На что известный юрист Хуан де Матьенсо (сторонник жёсткой эксплуатации индейцев и лоббист выращивания коки) в том же году заявил: «Не будь коки — не будет Перу», так как кока являлась одним из важнейших источников дохода вице-королевства Перу и, соответственно, Испанской империи. Как сообщал в своём докладе о Перу Диего де Роблес (1570-е годы): «кока Анд очень вредна для индейцев… от неё погибло очень много людей», имея в виду крайне высокую смертность при сборе коки, произраставшей в неблагоприятных для жизни человека условиях, что было вызвано массовым поражением индейцев инфекционными заболеваниями, разносчиками которых, как правило, были комары. Об этом также говорит в своём докладе королю Испании чиновник Фернандо Сантильан, он же приводит сведения о том, что при Инках выращивание коки не было распространено повсеместно, её лишь заготавливали для самого Инки и ряда высших чиновников, и только испанцы-энкомендеро начали сгонять индейцев в места произрастания коки для её сбора и заготовки, то есть с испанским завоеванием и началось массовое употребление коки среди местного населения.
В 1821 году, после того, как медик, а также президент Перу Иполито Унануе прочитал доклад в Нью-Йорке, о свойствах коки узнали в США, но до 1850 года в Европе было мало распространено употребление коки.
В 1859 году, получив листья коки от доктора Шерцера, путешествовавшего в Перу, в Гёттингене Альберт Ниман (нем. Albert Niemann) выделяет из них особый компонент — алкалоид C32H20NO8, и называет его кокаин. Был получен также кокаиновый воск — C66H66O4 и ряд других продуктов. Исследования Майша и Вильяма Лессена (англ. Maisch, William Lessen) довели формулу до нынешней C17H21NO4. Он начал активно распространяться в США как средство для местной анестезии, войдя в 1900 году в пятёрку самых продаваемых лекарств.
В XIX века кокаин использовался и как пищевая добавка. Популярное в то время вино Vin Mariani, изобретённое химиком Анжело Мариани (англ. Angelo Mariani) в 1863 году, содержало в своём составе экстракт листьев куста коки.
В 1884 году Зигмунд Фрейд приступил к исследованиям психостимулирующих свойств кокаина, на собственном опыте проверяя его клинические эффекты. Он издал статью, в которой пропагандировал кокаин как лекарство от депрессии, различных неврозов, сифилиса, алкоголизма, морфийной наркомании, сексуальных расстройств, и начал активно применять кокаин в своей психотерапевтической практике. Под влиянием этой и нескольких последующих работ Фрейда образованные европейцы начали увлекаться кокаином.
В 1885 году на рынок выходит газированный напиток Coca-Cola, содержащий в своём составе кокаин. В состав этого напитка входили листья коки и орехи кола. Этими ингредиентами и обусловлено название напитка. Впоследствии кокаин в составе напитка был заменён на кофеин.
В 1897 году Рихарду Вильштеттеру в лаборатории Айнхорна удалось провести полный синтез кокаина.
В начале XX века в Европе кокаин использовался как местный анестетик, в частности был популярен как средство от зубной боли; в Москве германский кокаин продавался в аптеках по рублю за коробочку. После признания его способности вызывать наркотическую зависимость был запрещён для свободной продажи населению. Расшифровка его химической структуры стала толчком к синтезу таких известных местных анестетиков, как анестезин, новокаин и пр. В связи с синтезом этих местных анестетиков к середине 20 века кокаин был практически полностью вытеснен из медицинской практики. В настоящее время существуют работы, где рассматривается использование кокаина в хирургии глаза. В связи с труднодоступностью и дороговизной медицинских препаратов кокаина данные методики не получили большого распространения.
В 1912 кокаин попадает в Опиумную Конвенцию (Конвенция де Ла Айа)
В 1963 году кока и кокаин по законодательству ООН попадают в список запрещенных веществ.
